Астма Доктор

Астма, атопия и грибковая инфекция

О причинах астмы и атопии разные исследователи высказывались по-разному. Но тем не менее, если внимательно проанализировать некоторые публикации, то возникает естественный вопрос: «Почему до настоящего времени не было понято значение грибов вообще и кандиды, в частности, как причины атопии и бронхиальной астмы»?
Не вдаваясь слишком глубоко во временные рамки всех существующих публикаций, отметим только, что вполне определенное высказывание по этому вопросу было сделано еще в 1995 г. в журнале «ТОП Медицина» в виде интервью, доктора Г. Ионеску «Роль кишечных инфекций в развитии кожных заболеваний и аллергии» [19]. В нем высказывалось мнение о взаимосвязи дисбактериоза (в том числе и кандидоза) с развитием аллергических кожных проявлений. К сожалению, автору не хватило воображения или смелости назвать грибковую микрофлору единственной причиной всех неприятностей. Но тем не менее в статье прозвучал термин «Candida — related complex — CRC». Это, собственно, и послужило толчком к анализу других публикаций по этому вопросу.
«Какова причина аллергии у детей?» [20]. На этот прямо поставленный вопрос мог бы найтись и прямой ответ: «Грибковая инфекция!», если бы авторы (находившиеся явно под влиянием доклада GINA) не примешали к нему «другие факторы». Ведь по их данным, «влажность и грибы ассоциировались с большим процентом АС (аллергической сенсибилизации. — авт.) (40,6% против 27,6% в контроле), а также с большим уровнем гиперчувствительности к клещам домашней пыли, аллергенам кошки и плесени».
«Кандидозная сенсибилизация» и только: кандида не причина атопии, а один из аллергенов. Авторам этого, уже упомянутого ранее, исследования [7], по-видимому, просто не пришла в голову мысль отнести самый высокий уровень атопии, связанный с кандидой, к ее изначальному влиянию на организм. Тем более, что, по их данным, в большинстве случаев из легких была выделена Candida albicans.
«Увеличение частоты диспепсии при астме» [21]. Исследование могло бы навести на мысль о роли грибковой флоры, если бы были проведены дополнительные исследования и получены данные о состоянии микрофлоры кишечника. Ведь у больных достоверно повышена частота диспепсии (19,1%) по сравнению с контролем при отсутствии астмы (10,7%). Но, возможно, что в контрольной группе — субъектов без астмы — у некоторых из них (при наличии кандидоза) наблюдалась бы атопия.
«Роль иммунизации и инфекции в развитии атопии» [22]. Авторы установили, что успешно иммунизированные вакциной БЦЖ дети менее подвержены атопии. Механизм этого явления, по-видимому, просто заключается в стимуляции Th1-хелперного ответа у детей в противовес ненормальному Th2-зависимому пути.
«Атопия, семья и общество» [23]. В качестве одного из факторов роста заболеваемости астмой считается уменьшение инфекций в течение первых лет жизни ребенка, что и приводит к дисбалансу Th2-хелперов. Шаг к следующему выводу, который не был сделан: уменьшение количества инфекций может привести к более легкой колонизации грибковой флоры. Хотя это не бесспорно.
«Воздействие плесени жилых помещений на детей, больных астмой, в латиноамериканских семьях» [24]. Показана прямая зависимость проявлений бронхиальной астмы от уровня плесени в жилищах. Отсюда один шаг к дальнейшему исследованию видов плесени и грибов.
И последний факт: известно, как из литературных источников, так и из практического опыта, что чрезмерно частое назначение антибиотиков нередко приводит к массивной колонизации кандиды в организме человека, приводящей к кандидозу. По-этому практические врачи, назначая антибактериальную терапию, одновременно с этим нередко прописывают противогрибковые препараты, в частности, нистатин.
На практике это бывает настолько часто, что вряд ли требует литературного подтверждения. И если еще раз проанализировать данные табл. 4, то можно заметить, что рост заболеваемости астмой (параллельно с ростом частоты кандидоносительства) наблюдается именно с началом «эры» активного применения антибиотиков широкого спектра действия — в конце 50-хх — начале 60-хх годов. Этот вопрос подробно разбира-ется в известной монографии А.М Ариевича и З.Г. Степанищевой «Кандидомикозы как осложнение антибиотикотерапии» [3], вышедшей именно в эти годы. Авторы этой монографии, как по литературным источникам, так и на основании своих данных, настоятельно рекомендуют проведение длительной терапии антибиотиками «под защитой» нистатина.
Таким образом, все три фактора: широкое начало антибиотикотерапии, рост кандидоносительства и заболеваемости бронхиальной астмой попадают на один и тот же период в истории медицины и человеческого общества. Возникает закономерный вопрос: является ли кандида единственным микроорганизмом, которого можно считать причиной развития астмы и аллергии?

Являются ли грибы рода Candida единственной причиной астмы и аллергии?

Как уже говорилось выше, по данным литературы, имеется прямая зависимость проявлений бронхиальной астмы от уровня плесени в жилищах [24]. Отсюда можно сделать два возможных предположения: во-первых, с повышением уровня плесени в жилых помещения, повышается количество грибов рода Candida, тем более, что, по имеющимся данным, довольно часто их находят в ассоциациях с другими видами грибковых мик-роорганизмов [2]. И во-вторых, первичная воспалительная реакция в бронхиальном дереве и переключение иммунного ответа с Th1- на Th2-хелперный путь могут быть связаны с другими видами грибов.
Кроме того, имеются данные о том, что переключение иммун-ного ответа может вызываться и атипичными микроорганизмами, к которым, в частности, относятся Chlamydia pneumoniae или Mycoplasma pneumoniae: «Инфицирование атипичными микро-организмами может влиять на течение, предшествовать началу БА, обострению заболевания или препятствовать лечению. Способность этих микроорганизмов вызывать Th2-ответ и способствовать воспалению дыхательных путей может быть основным механизмом развития атопического воспаления» [25]. Не исключено, что при массивной внутриклеточной инвазии слизистой дыхательных путей иммунная система реагирует на пораженный «пласт» клеток, как на чужеродный транплантант со всеми вытекающими отсюда последствиями. Но пока это не более, чем предположение, поскольку в нашей практике атипичная инфекция, связанная с обострением уже имеющейся астмы, была выявлена только у 2 (!) пациентов. Тем не менее, этот вопрос требует дальнейшего изучения.
А пока можно с уверенностью утверждать только об одном абсолютно точно установленном факте: в большинстве случаев бронхиальной астмы самым частым микроорганизмом, способным инициировать первичный воспалительный процесс с последующим переключением иммунного ответа на Th2-хелперный путь, ведущий к возникновению атопии и аллергическим реакциям практически на все окружающие человека непатогенные вещества (причисленные к «виновным аллергенам»), являются грибы рода Candida.
Эта модель объясняет и другой феномен: с течением времени у субъектов с астмой нередко отмечается появление атопии на различные аллергены или расширение спектра уже имевшейся аллергии. Это труднообъяснимо в случае отсутствия причины «запускающей» атопию и астму, но становится понятным, если таковая имеется.
Инфекционное начало (грибы рода Candida) астмы объясняет и другой факт: более частую заболеваемость среди родственников, поскольку бытовой путь передачи грибковой инфекции общеизвестен. В то же время, в нашей практике встречались случаи последовательно развивающейся астмы у тесно контактирующих между собой не кровных родственников, например, у мужа и жены. Это необъяснимо с позиций наследственности, а вот с позиции передачи контагиозного грибкового начала имеет определенную логику. И последнее: одновременная заболеваемость среди братьев и сестер выше у близнецов. Это объясняется тем, что вероятность одновременного заражения грибковой инфекцией от матери у близнецов гораздо выше. Вот почему были по существу безуспешными попытки привязать астму к наследственному началу. Противоречивость данных по этому вопросу и объясняется ИНФЕКЦИОННОЙ, а не наследственной причинностью бронхиальной астмы! Вот почему даже среди однояйцевых близнецов встречаются как конкордатные случаи заболеваемости, когда больны оба, так и дискордантные, когда один из близнецов болен, а другой — абсолютно здоров. К тому же, данные литературы по этому вопросу весьма разноречивы.
Тем не менее, сам факт существования наследственной тенденции при бронхиальной астме требует ее прояснения. Поставим вопрос следующим образом: какой фактор, приводящий к астме, передается по наследству? Еще раз вспомним определение болезни, данное в докладе GINA 2002: «Бронхиальная астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей… Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения» (с. 15). Анализируя это определение болезни, приходится признать, что их может быть только два: гиперреактивность и воспаление!
Совершенно понятно, что воспаление — это уже признак нездоровья. А вот гиперреактивность, как говорилось выше (см. 2. 2. Астма и гиперреактивность дыхательных путей, в главе 2, с. 17), по-видимому, может существовать не только как результат воспалительного процесса в бронхах (вторичная гиперреактивность), но и быть ПЕРВИЧНОЙ, по сути определяя ИНДИВИДУАЛЬНУЮ ОСОБЕННОСТЬ здорового субъекта. Аналогичного мнения придерживается и один из авторитетных исследователей в отечественной пульмонологии — Г.Б. Федосеев.
Естественно, возникает вопрос: существует ли гиперреактивность без астмы, а если существует, то какова же ее частота у здоровых субъектов? Этому вопросу и посвящена следующая часть книги.

Астма и грибки Кандиды

Как излагалось в главах, посвященных воспалению и иммунитету, первым и основным механизмом защиты от инфекции является фагоцитоз. Это относится к защите и от грибов рода Candida: главным механизмом их обезвреживания в организме является фагоцитоз макрофагами и нейтрофилами. Наиболее эффективный фагоцитоз осуществляется макрофагами, так как они обладают большим количеством эффективных фунгицидных факторов, в отличие от нейтрофилов, которые первыми устремляются в очаг инфицирования. Макрофаги способны на прямую адгезию грибов рода Candida.
Причем, самыми активными являются альвеолярные макрофаги, чем и объясняется очень редкое поражение легких при попадании и колонизации в них грибов [8]. Средствами уничтожения фагоцитированных грибов являются кислородные радикалы, оксид азота и неокислительные механизмы.
Производные кислорода — супероксид-анион O2, перекись водорода Н2O2, и гидроксильный радикал ОН-, являются мощной и универсальной системой уничтожения микробов [9]. Кроме того, с помощью миелопероксидазы перекись водорода Н2О2, соединяясь с хлорид-анионом CI-, образует гипохлорит НОСl, который, как и его производные хлорамины оказывает выраженное противомикробное действие [10]. Поэтому дефицит миелопероксидазы приводит к незавершенности фагоцитоза и является фактором, предрасполагающих к колонизации кандид и развитию кандидоза [11].
Помимо непосредственной активности производных кислорода, существует их взаимодействие с системой оксида азота. Оксид азота макрофагов может считаться одним из мощных фунгицидных механизмов. Возможно, это одна из причин того, что у больных астмой отмечается повышение концентрации окиси азота в выдыхаемом воздухе (об этом говорилось в главе, посвященной воспалению, а касательно астмы — в докладе GINA 2002 на с. 16, 36, 59).
Клетки макрофагов располагают высокоактивной синтетазой оксида азота. Взаимодействие оксида азота и супероксид-аниона приводит к образованию высокотоксичного радикала пероксинитрита — ·OONO, который при участии протона может распадаться с образованием гидроксильного радикала и диоксида азота NO2. Другими производными оксида азота являются дитиол-динитрозные комплексы, связывающиеся с железом и ограничивающие его доступность для гриба. ОДНАКО, ОКСИД АЗОТА ДЕЙСТВУЕТ НЕ ТОЛЬКО НА КЛЕТКИ ГРИБОВ, НО И МАКРООРГАНИЗМА: ПОДАВЛЯЕТ БОЛЬШИНСТВО ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ, НАРУШАЕТ ГЛИКОЛИЗ И ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ЦЕПИ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЕТ С ПРОТЕИНКИНАЗАМИ, РАССТРАИВАЕТ МЕТАБОЛИЗМ ФОСФАТОВ И ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ. В ИТОГЕ ЭТО МОЖЕТ ПРИВЕСТИ К ГИБЕЛЬНЫМ ДЛЯ КЛЕТОК ЭФФЕКТАМ [5] (запомним это! — авт.).
К неокислительным фунгицидным механизмам относят различные протеолитические белки фагоцитов, лизоцим и низкую рН в фагосомах. Эти факторы препятствуют жизнедеятельности поглощенных грибов, нейтрализуют их вирулентность, дестабилизируют мембраны. Важным фактором защиты является лактоферрин, выделяемый внутри фагоцитов или экскретируемый в кровь, и другие биологические жидкости.
Высокая активность макрофагов в большой степени зависима от Т-клеточной регуляции, но также и чувствительна к ее расстройствам. Деятельность Т-лимфоцитов разных популяций лежит в основе регуляции иммунного ответа при всех формах кандидоза. Помимо непрямого, опосредованного через фагоцитоз влияния, многие клоны Т-клеток оказывают прямое фунгицидное действие.
Как указывалось выше, существует две популяции клеток Т-хелперов: Th1 и Th2. Еще в начале 1990-х гг. Исследователи, занимающиеся кандидозами, выяснили, что активность Тh1-лимфоцитов (т.е. CD4+ клеток-«хелперов» 1 подтипа, секретирующих IFN-g) ассоциируется с улучшением или излечением от кандидоза [12]. Таким образом, главная роль Тh1-клеток заключается в опосредованной IFN-g стимуляции ими фагоцитоза, представления антигена фагоцитами, кислородных и NO-зависимых фунгицидных механизмов [13].
И, наоборот, более высокая активность Th2-хелперов (CD4+ клеток 2 подтипа, секретирующих IL-4, IL-5 и IL-10) по сравне-нию с Тh1-хелперами, сопровождается ухудшением течения кандидоза [14]. Кроме того, повышенная активность Th2-клеток, как говорилось выше, приводит к подавлению активно-сти Тh1-лимфоцитов, стимулирует антителообразование, в ча-стности IgE, угнетает фагоцитоз и фунгицидное действие мак-рофагов и нейтрофилов [15, 16].
Выявлено, что преобладание Тh1 или Th2 типов иммунного ответа зависит от массы инфицирующих клеток и длительно-сти течения инфекции [17].
Считается, что значение баланса двух подтипов Т-хелперов, возможно, заключается в том, что при массивной колонизации грибов макроорганизм предпочитает относительно безопасный Тh2 (антительный) ответ, а не сильный фунгицидный Тh1 (клеточный) иммунный ответ с обширным разрушением тканей в тех случаях, когда он не справляется с бесконтрольно размно-жающейся массой возбудителей. А переключение иммунитета на Тh2-хелперный ответ может происходить и на промежуточных этапах, в целях контроля за избыточной деструктивной деятельностью фагоцитов [5].
ТАКИМ ОБРАЗОМ, ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ АСТМЕ МОЖ-НО РАССМАТРИВАТЬСЯ КАК КРАХ ПОПЫТКИ ВРОЖДЕННЫХ ИММУННЫХ КЛЕТОЧНЫХ МЕХАНИЗМОВ (ВЫЗЫВАЮЩИХ МАССИВНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ТКАНЕЙ ЗА СЧЕТ ФАГОЦИТОЗА НА ФОНЕ АКТИВАЦИИ КОМПЛЕМЕНТА) ОСВОБОДИТЬСЯ ОТ МАССИВНОЙ ИНВАЗИИ И КОЛОНИЗАЦИИ ГРИБОВ РОДА CANDIDA.
И В РЕЗУЛЬТАТЕ ЭТОГО ИММУНИТЕТ ВЫНУЖДЕН ПЕРЕЙТИ НА МЕНЕЕ ПОВРЕЖДАЮЩИЙ — АНТИТЕЛО-ОБРАЗУЮЩИЙ ПУТЬ — С УЧАСТИЕМ Th2-ХЕЛПЕРОВ, ЧТО ПРИВОДИТ К АТОПИИ И ОБРАЗОВАНИЮ АНТИТЕЛ НА ТРИВИАЛЬНЫЕ АНТИГЕНЫ, С КОТОРЫМИ ЧЕЛОВЕК СТАЛКИВАЛСЯ ВСЮ ИСТОРИЮ СВОЕГО СУЩЕСТВОВАНИЯ.
Сформировавшаяся атопия вызывает аллергические (антитело-опосредованные) реакции немедленного типа, на «виновные» для организма аллергены, проявляясь внезапными пароксизмами спазма на фоне персистирующего в бронхиальном дереве воспалительного процесса.
Одновременно в бронхах протекают воспалительные реакции клеточно-опосредованного (замедленного) типа с участием Т-лимфоцитов киллеров. Как уже говорилось, они развиваются в случае, когда иммунная система сталкивается с антигенами на поверхности чужеродных клеток. Каким же образом это происходит?
Оказывается, все дело в том, что дрожжеподобные грибы рода Candida обладают уникальным (по сравнению с другими микроорганизмами) свойством — высокой адгезией — «прилипаемостью» к поверхности эпителия и других тканей. Адгезия Candida spp. к тканям организма человека является начальным звеном колонизации грибов и развития кандидоза. Научными ислледованиями установлена четкая связь между способностью кандид к адгезии и их вирулентностью [18]. Наибольшей способностью к адгезии обладает Candida albicans. Адгезия грибов к тканям организма возможна при наличии у них рецепторов (адгезинов), распознающих эти ткани. Адгезины к молекулам эпителия, а также неспецифические (физико-химические) факторы адгезии позволяют грибам закрепиться и начать размножение на поверхности эпителия. Кроме того, многие адгезины являются и антигенами, вызывающими сенсибилизацию организма. Закрепившись на поверхности эпителия, грибы начинают активно размножаться, образуя пленки, сросшиеся с поверхностью, подобно чужеродному трансплантанту, на который и развиваются цитотоксические реакции «отторжения». Эти процессы, по-видимому, и лежат в основе формирования неатопической астмы, протекающей не только с эозинофильным, но и нейтрофильным воспалением, поскольку на поверхности эпителия размножается не кандида в чистом виде, а ее ассоциации с различными бактериями. И когда организм предпринимает попытку клеточного фагоцитарного ответа на размножающиеся бактерии, болезнь трансформируется в тяжелую форму. Еще раз процитируем доклад GINA 2002, касающийся этого явления: «Однако исследования у пациентов с более тяжелыми формами БА, как в острой, так и в хронической форме, выявляют, что кроме эозинофилов и лимфоцитов появляются также и нейтрофилы, которые могут играть дополнительную роль при более тяжелых формах болезни» (с. 16).
Итак, подвести итоги предыдущих глав можно следующим образом: основной причиной развития бронхиальной астмы являются дрожжеподобные грибы рода Candida. Эти грибы считаются сапрофитами, обитающими в ротовой полости и кишечнике человека. При неконтролируемом размножении и ко-лонизации на слизистой оболочке кишечника они индуцируют перестройку иммунного ответа с Th1- на Th2-хелперный путь, что приводит к атопии. При попадании в дыхательные пути в ассоциациях с бактериями они индуцируют первоначальное нейтрофильное воспаление. А переход с Th1- на Th2-хелперный путь переводит воспалительный процесс в эозинофильный, что заканчивается формированием собственно бронхиальной астмы.
Поскольку более половины случаев астмы протекает без атопии, можно предположить, что переход с Th1- на Th2-хелперный путь может протекать локально в легких. В этом случае, как указывается в докладе GINA 2002, «основным звеном в индукции иммунного ответа является активация Т-лимфоцитов антигенами, представляе-мыми вспомогательными клетками. Процесс развивается с участием молекул основного комплекса гистосовместимости (МНС): молекулы МНС II класса на CD4+ Т-клетках и молекулы МНС I класса — на CD8+ Т-клетках). Антиген-представляющую функцию в дыхательных путях выполняют дендритические клетки», формирующие «расположенную под эпителиальным слоем бронхов широкую сеть связанных между собой клеточных отростков» (с. 55).
Именно поэтому, может существовать как атопия без астмы, так и астма без атопии. В случае же их сочетания, атопия является одним из факторов, дополнительно усугубляющих воспалительный процесс в бронхиальном дереве и способствующих его хронизации. Что касается остальных факторов, приводящих к рецидивам воспалительного процесса и обостряющих бронхиальную астму, то они все перечислены в докладе GINA 2002 (см. Глава 3. Факторы риска, с. 35).
Следует сказать, что данные о роли грибковой инфекции в патогенезе астмы и атопии довольно часто встречаются в научной литературе, но до сих пор не были обобщены. В этой связи, приведем некоторые публикации по этому вопросу, как дополнительное косвенное подтверждение причинной роли грибковой инфекции в развитии астмы и атопии. Этим материалам и посвящена следующая глава.

Астма. Истинная причина болезни — инфекция

Итак, главное предположение об истинной причине, запускающей воспаление и приводящей к бронхиальной астме во всех ее проявлениях (формах), является следующим: ЕДИНСТВЕННОЙ ПРИЧИНОЙ РАЗВИТИЯ ВОСПАЛЕНИЯ В БРОНХИАЛЬНОМ ДЕРЕВЕ, ПРИВОДЯЩЕГО К БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ, ЯВЛЯЕТСЯ ИНФЕКЦИЯ. Естественно, возникает вопрос: какая это инфекция и каким образом она связана с атопией и астмой?

Потенциальные свойства «виновного» в развитии астмы микроорганизма

Какими же свойствами должен обладать «виновный» в развитии бронхиальной астмы микроорганизм?
1. Он, безусловно, не должен быть, связан с опасными инфекциями, вызывающими эпидемии (холера, оспа, грипп и пр.). Ибо тогда астма была бы, во-первых, особо заразным заболеванием, а во-вторых, носила бы характер эпидемий.
2. Этот инфекционный агент не должен вызывать специфические заболевания, такие как туберкулез, сифилис, лепра или др.
3. Этот микроорганизм не исключает обычного носительства у клинически здоровых людей. Следовательно, он должен быть сапрофитом, обитающим на коже и слизистых оболочках организма, обладая при этом возможной условной патогенностью.
4. Он должен высеваться в наибольшем проценте случаев при бронхиальной астме из мокроты и кишечника, поскольку, в конечном итоге, с помощью мукоцилиарного механизма слизь из дыхательных путей заглатывается.
5. Должна существовать прямая зависимость между увеличением распространенности этого микроба в организме человека, в бытовых условиях и обществе с ростом заболеваемости бронхиальной астмой.
6. При этом «виновный» микроорганизм должен быть чрезвычайно распространен в природе и человеческом обществе, обладать способностью к быстрой колонизации и высокой стойкостью к внешним воздействиям.
7. Этот микроорганизм должен обладать способностью вызывать инициальное воспаление, с последующей сенсибилизацией макроорганизма, вызывать реакции как немедленного, так и замедленного типа и, воздействуя на иммунитет, переключать Th1-хелперный на Th2-хелперный ответ, характерный и для астмы, и для атопии, которая в таком случае являлась бы просто фактором, усугубляющим болезнь.
Опираясь на заданные условия, мы решили проанализировать результаты бактериологических исследований мокроты более 2000 пациентов, впервые обратившихся к нам за консультативной помощью по поводу бронхиальной астмы. Бактериологические исследования мокроты в выписках из историй болезни или амбулаторных карт имелись у 460 пациентов. В посевах мокроты у этих больных были обнаружены самые разнообразные микроорганизмы, представленные различными бактериями и грибами. В подавляющем большинстве случаев анализы были представлены не монокультурами микроорганизмов, а их ассоциациями. В процентном отношении микробиологический состав отдельных видов микроорганизмов выглядел следующим образом: грибковые микроорганизмы выявлены в 69,8% всех анализов. Причем дрожжеподобные грибы рода Candida выявлены в мокроте у 291 человек (63,3%), грибы рода Aspergillus и Penicillium у 11 (2,3%) и 19 (4,1%) человек соответственно. Частота выявления бактерий в анализах мокроты была следующей: кокковая флора — стрептококки или стафилококки у 257 (55,9%) и 241 (52,4%) человек соответственно; другие бактерии — клебсиеллы и кишечная палочка у 59 (12,8%) и 11 (2,4%) человек соответственно. Очень редкими находками были псевдомонады, в частности, синегнойная палочка выявлена у 4 (0,087%) человек. Таким образом, наиболее часто встречающейся в мокроте больных бронхиальной астмой была грибковая микрофлора. Практически у всех больных эти микроорганизмы обнаруживались в ассоциациях с бактериями. И только в одном (!) случае была выявлена исключительно Candida albicans.
Полученные нами аналитические данные совпадают с исследованиями последних лет, в которых говорится о все большей встречаемости грибковой флоры в посевах мокроты у больных бронхиальной астмой. Причем процент грибковой флоры в посевах превышает 85%, а множественные ассоциации микроорганизмов, превышающие 60% обследуемой популяции, обнаруживают, как правило, при тяжелом течении астмы [2].
Как уже говорилось, инфекция, находящаяся в дыхательных путях, может попадать в кишечник, поскольку в конечном итоге с помощью мукоцилиарного механизма слизь из дыхательных путей больного частично им заглатывается. В этой связи всем 460 пациентам было проведено исследование кишечного содержимого на дисбактериоз. В отличие от анализируемых посевов мокроты, исследование на дисбактериоз выявило наличие дрожжеподобных грибов рода Candida у 458 (99,6%) больных из 460 обследованных, то есть практически у всех субъектов обследуемой группы.
Таким образом, приведенные данные позволяют сделать вывод, что в настоящее время преобладающим микроорганизмом в мокроте больных астмой являются дрожжеподобные грибы рода Candida, преимущественно Candida albicans (в 99,8% случаев из всего контингента обследованных).
Естественно, возникает вопрос: соответствует ли данный микроорганизм критериям, определенным выше? На него с уверенностью можно дать положительный ответ.
1. Грибы рода Candida не являются источником особо опасных инфекций, в отличие от чумы, холеры, оспы и др.
2. Грибы рода Candida не вызывают специфических инфекций типа туберкулеза, сифилиса или лепры. Кандидомикозы сходны по своему течению с другими грибковыми поражениями органов и тканей человека. Именно поэтому, в большинстве случаев грибковых заболеваний требуется микологическая верификация грибкового возбудителя [3, 4, 5].
3. Кандида может вызывать обычное носительство у клинически здоровых людей. Она является сапрофитом, обитающим на коже, в полости рта и слизистой кишечника здоровых людей, обладая при этом патогенными свойствами. На коже здорового человека она выявляются в 19-70%, полости рта взрослых у 20-30% и новорожденных — у 90% (!) субъектов, а в кишечнике взрослых и детей в 36% и 50% соответственно [4, 5].
4. По приведенным выше собственным данным и литературным источникам, Candida spp. высевается в большинстве случаев при бронхиальной астме из мокроты и кишечника.
5. Существует прямая зависимость между увеличением распространенности грибов рода Candida в организме человека, в быту и обществе и ростом заболеваемости бронхиальной астмой. Проанализируем эпидемиологические данные, представленные в научных исследованиях и сопоставим их с данными роста заболеваемости бронхиальной астмой (табл. 4).

Таблица 4. Частота кандидоносительства и бронхиальной астмы
по данным исследований в разные годы (средние показатели)

Источники объединенных данных:
а — БМЭ, 1976, т. 3, с. 415.
б — Б.Б. Коган. Бронхиальная астма. М.: Медицина, 1959.
в — Руководство по пульмонологии. Под ред. Н.В. Путова и Г.Б. Федосеева. Л.: Медицина,1984.
г — А.Г. Чучалин. Бронхиальная астма. М.: Медицина, 1985.
д — Бронхиальная астма. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997.
е — Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких (взрослое население). М., 1999.
ж — Р.Н. Реброва. Грибы рода Candida при бактериальных инфекциях. М.: Медицина, 1979.
з — А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев. Кандидоз. М.: Триада-Х, 2000.

Ранее, тщательно проведенными клинико-эпидемиологическими исследованиями было показано, ЧТО У ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ ГРИБЫ РОДА CANDIDA ДОЛЖНЫ ОБНАРУЖИВАТЬСЯ НА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ РТА И ЗЕВА НЕ БОЛЕЕ ЧЕМ В 5% [4]. И несмотря на то, что в последние годы наблюдается рост носительства кандиды, У КЛИНИЧЕСКИ ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ (выделено мною. — авт.) кандидоносительство должно быть редким явлением (0,5-4,5%), при незначительном количестве грибов, составляющем при посеве единичные колонии [4].
6. Грибы рода Candida широко распространены в природе и человеческом обществе, обладают способностью к быстрой колонизации и высокой стойкостью к внешним воздействиям. Этим микроорганизмам присущи все пути передачи: бытовой, контактный, пищевой, производственный и даже воздушно-капельный.
Приведем общедоступную информацию из БМЭ: «Кандиды сохраняют свою жизнеспособность в культурах даже в высушенном состоянии в течение нескольких лет, переносят многократное замораживание и оттаивание в воде и почве. Они выдерживают конкуренцию со многими микроорганизмами по длительности существования на различных продуктах, например, в кислом молоке, квашеной капусте, фруктовых соках и др. В культурах и патологическом материале грибки погибают только при кипячении в течение нескольких минут. Губительное действие на них оказывают 2-5% растворы фенола и формалина, хлорамина, лизола, йодиды, бораты, сульфат меди и цинка, перманганат калия и другие химические вещества; фунгицидно действуют растворы анилиновых красителей (генцианвиолет, малахитовый зеленый, метиленовый синий и др.)… Хорошая приспособляемость многих видов рода Candida к окружающей среде обеспечивает им широкое распространение, а также носительство человеком и животными. Например, С. albicans может быть обнаружена на коже, слизистых оболочках и в испражнениях почти у 20% здоровых людей. Кроме того кандид переносят домашние животные (телята, ягнята, жеребята и пр.) и домашняя птица»…»Некоторые представители рода Candida ассоциируют с нормальной микрофлорой кожи человека (прежде всего Сandida albicans). Как источник инфекции наибольшее значение представляют больные свежими формами поражения кожи и слизистых оболочек. Экзогенное заражение происходит при непосредственном соприкосновении с больным или носителем грибков (поцелуй, половой контакт и др.) и через инфицированные предметы». «Сточные воды бань, купальных бассейнов и душевых могут при неблагоприятных условиях» способствовать заражению этими грибками…» «Нарушения правил гигиены, как коллективной, так и личной, могут способствовать даже возникновению небольших вспышек поверхностного кандидоза в родильных домах яслях, на кондитерских предприятиях и др. Известны случаи заражения грибками новорожденных при прохождении родовых путей; описываются даже случаи врожденного кандидоза» [6].
Имеющиеся в медицинской литературе данные позволяют утверждать, что дрожжеподобные грибы рода Candida могут передаваться и воздушно-капельным путем, поскольку большинство инфекций верхних и нижних дыхательных путей вызывается их ассоциациями с другими условно патогенными и патогенными микроорганизмами [4]. Проведенные многими исследователями санитарно-эпидемиологические обследования производств пищевой промышленности продемонстрировали высокую обсемененность грибами рода Candida практически всех молочных продуктов, даже кефира детских молочных кухонь. При этом наибольшая обсемененность грибами выявлена у творожных сырков и мороженого. Высокая обсемененность кандидной грибковой флорой присуща фруктам, особенно с высоким содержанием сахара, и консервам, приготовленным из них [4].
7. При попадании на слизистые оболочки грибы рода Candida в благоприятных для них ситуациях (массивная антибиотикотерапия вследствие частых рецидивов респираторных инфекций, слабость местной иммунной защиты и пр.) начинают активно размножаться и, выделяя токсины, действующие местно, вызывают выраженную акрофагально-эпителиально-клеточную реакцию. А выделяемый кандидами гликопротеин, сходный с кандидотоксинами, способен высвобождать гистамин из тучных клеток (приводя к воспалительным реакциям. — авт.) [4]. Именно таким путем при попадании в бронхиальное дерево вполне способен активироваться изначально воспалительный процесс. А далее запускаются реакции иммунной системы со всеми вытекающими отсюда последствиями.
Исследованиями установлено, что антигены дрожжевых грибов рода Candida обладают высокой способностью к сенсибилизации макроорганизма [4, 5]. Кроме того, в экспериментальных условиях доказано, что Candida при иммунизации вызывает реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типов [4]. При изучении частоты сенсибилизации больных с бронхиальной астмой к грибковой микрофлоре было выявлено, что положительные кожные пробы с аллергенами Candida albicans составили 53,7%, с аллергенами Candida krusei — 43,3% [7].
Таким образом, начало размножение кандиды и выделение ею токсинов вызывает первоначальный воспалительный процесс, который может протекать как нейтрофильный. Это происходит еще и потому, что в присутствии грибковой флоры патогенность других микробов резко возрастает, и они тоже принимают активное участие в развитии и прогрессировании воспалительного процесса на слизистых дыхательных путей [4]. В дальнейшем — после переключения с Th1- на Th2- хелперный ответ, характер воспаления меняется на эозинофильный и формируется собственно астма. Что касается атопии (аллергии), то она также является результатом Th2-хелперного ответа и может формироваться сама по себе (не вызывая астмы). Это происходит, по-видимому, в случаях, когда кандида не попадает в дыхательные пути и не вызывает там изначального воспаления, а только колонизируется в кишечнике. ИМЕННО ПОЭТОМУ В РЯДЕ СЛУЧАЕВ НАБЛЮДАЕТСЯ АСТМА БЕЗ АТОПИИ ИЛИ АТОПИЯ БЕЗ АСТМЫ! Таким образом, и атопия (аллергия), и астма являются независимыми друг от друга процессами, которые могут сочетаться друг с другом. В случае астмы с атопией последняя, как и указывается в докладе GINA 2002, является фактором, сопутствующим или усугубляющим болезнь.
Остается нерешенным вопрос: каким же образом происходит переключение иммунного ответа с Th1- на Th2- хелперный путь? Вероятно, это происходит во-первых, из-за способности этих грибов к массивной колонизации на слизистых оболочках, а во-вторых, из-за особого свойства кандид, отличающих их от других микроорганизмов. Этот вопрос и будет рассмотрен в следующей главе.